(1)掌握微型胶囊的概念和特点。
熟悉常用囊材、微囊化方法及微囊的质量评价方法。
了解微囊中药物释放的机理及影响因素。
(2)掌握包合物的概念和特点。
熟悉包合材料和包合方法。
了解包合物的验证。
(3)掌握固体分散物的概念和特点。
熟悉固体分散物的载体材料、制备方法、速释与缓释原理。
了解固体分散物的验证和类型。
微型胶囊
一、概念：
（简称微囊）系将固体或液体药物（简称芯料），利用高分子物质或共聚物（简称囊材）包裹于药物的表面，使成半透明、封闭的微型胶囊，外观呈粒状或圆球形，一般直径在5～400μm之间。微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型无缝胶囊，是近二十多年来发展起来的一种新剂型。
二、发展：
微型胶囊^初用于“无碳复写纸”的生产，60年代初始用于药物包裹，目前，国内外有数十种药物被包裹成微囊制成各种制剂，是很有发展潜力的一种新型制剂。此外，微囊技术广泛用于农业、食品、石油、印刷、印染、照相及日用品工业等方面。
三、制做技术
（一）相分离-凝聚法:此法是在芯料与囊材的混合物中（乳状或混悬状），加入另一种物质（无机盐或非溶剂或采用其他手段），用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。此法可分为：
1．单凝聚法：将一种凝聚剂（强亲水性电解质或非电解质，如硫酸钠、硫酸铰、乙醇、丙醇）加入某种水溶性囊材的溶液中（其中已乳化或混悬芯料），由于大量的水份与凝聚剂结合，使体系中囊材的溶解度降低而凝聚出来，^后形成微囊。或将药物分散在含有纤维素衍生物的与水混溶的有机溶剂中，后加无机盐类的浓溶液，使囊材凝聚成囊膜而形成微囊。高分子物质的凝聚是可逆的，在某些条件下（如高分子物质的浓度、温度及电解质的浓度等）出现凝聚，但一旦这些条件改变或消失时，已凝聚成的囊膜也会很快消失，即所谓解聚现象。这种可逆性在制备过程中可以利用，使凝聚过程多次反复，直至包制的囊形达到满意为止。^后利用高分子物质的某些理化性质使凝聚的囊膜硬化，以免形成的微囊变形、囊结或粘连等。
2. 复凝聚法：利用两种聚合物在不同PH时，电荷的变化（生成相反的电荷）引起相分离-凝聚，称作复凝聚法。如用阿拉伯胶（带负电荷）和明胶（pH在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电荷）作囊材，药物先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药物（芯材）为分散相，在40-60℃温度下与等量明胶溶液混合(此时明胶带负电荷或基本上带负电荷),然后用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷与带负电荷的阿拉伯胶凝聚,使药物被包裹。同阿拉伯胶一样带负电荷与明胶发生复凝聚作用，作制囊材料的天然植物胶有，桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等，合成纤维素有CMC等。
3. 挥散有机溶剂法：将药物均匀混悬或乳化于溶有囊材的有机溶剂中，然后将混合液加热挥散有机溶剂，由于囊材沉积而形成微囊。
（二）喷雾干燥法
将芯料分散于囊材的溶液中，将此混合物用汽流雾化，使溶解囊材的溶剂迅速蒸发而使囊膜凝固，将芯料包裹而成微囊。此法制成的微囊，近圆形结构，直径为5～60011m。成品质地疏松，配料时主药含量超过20％时，则成品难以达到足够的保留量。
（三）滴入冻凝法
将芯料分散于含有囊材的溶液中，将所得混合液以小滴形式骤然导入一种非溶剂或囊材的冻凝液，囊膜在小滴周围冻凝，即成微囊。随后可用适当干燥技术将溶剂或非溶剂除去。
另一方法是将芯料均匀分散（或乳化）在室温以下能冻凝的囊材溶液中（如囊材用明胶，则以液状石蜡或植物油作冻凝液），高速搅拌，即分散成圆球状小粒，经筛选后，大粒加热熔化后，再重复上述操作，^后得到均一的微囊。
（四）喷雾冻凝法
是将芯料分散于熔融的囊中，然后将此混合物喷雾于冷气流中，则使囊膜凝固而成微囊。凡蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，在室温为固体，但在较高温度能熔融的囊材，均可采用喷雾冻凝法。
（五）包衣锅包囊法 此法与一般片剂包衣工艺基本相似，适用于较大粒子（＞600μm）的包制微囊，多用于制备能控制释放药物的含药小珠。通常先用结晶蔗糖制小粒为核心，然后将药物分次包在小珠上，^后再用聚合物溶解于适宜有机溶剂中，作为保护层包在含药小珠的表面形成微囊。
（六）辐射化学法
系用（或明胶）为囊材，以γ射线照射，使囊材在乳浊液状态发生交联，经处理得到（或明胶）的球形微囊。然后将微囊浸泡在药物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有药物的微囊。此法工艺简单，成型容易，其粒径在50μm以下。由于囊材是水溶性的，交联后能被水溶胀，因此，凡是水溶性的固体药物均可采用。但由于辐射条件所限，不易推广使用。
（七）其他 空气悬浮法、界面缩聚法、静电沉积法、真空包衣法及多子、离心法等。
包合技术
节 概 述
通过包合技术形成一类形式的络合物称为包合物。翻译名有包合物、包藏物、加合物、包含物等。
分子包合物在药剂研究领域很活跃，在50年代已被认识到对药剂处方前工作有着重要意义，^早的药剂研究是Higuchi和zuck的工作，他们的研究说明了包合现象的固有性状，如包合物增加药物溶解度和稳定性．影响包合物中药物在体内的吸收、分布、包合方法，还影响药物的起效时间和作用期限。
环糊精的应用研究随着工业化生产发展，20多年来有关它的研究报道很多，尤其在药剂上的应用令人瞩目，因此研究应用包合技术，开发研制药物新剂型，新品种有着良好的前景。
一、 包合物的组成和分类
包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包种另一种分子而成。具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子。故包合物又称为分子胶囊。
包合物的分类方法常见的有两种。
(一)按包合物的结构和性质分类 即Frank分类法。
1． 多分子包含物 多分子包合物是若干主分子由氢键连结，按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成。包合辅料有：硫脲、尿素、去氧胆酸、对苯二酚、等。
2． 单分子包合物 单分子包合物由单一的主分子与单一客分子包合而成。即单个半分子的一个空洞，包合一个客分子，如具有管状空洞的包合辅料环糊精。
3． 分子包合物 天然或人工大分子化合物可形成多孔的结构，能容纳一定大小的分子。常见的有葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等。在药剂的研究和生产中用途颇广。
(二)按包合物的几何形状分类
1．管状包合物 是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均形成管状包合物。
2．笼状包合物 是客分子进入几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间闭合，重要的有对苯二酚包合物和邻百里园三交酯包合物。
对苯二酚(氢酪)包合物，三分子对苯二酣借O—H…O型氢键形成环状结构、两个环状结构一正一反结合，即开口端互相交叉构成一个笼子，可使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、、溴化氢、硫化氢、氩、氪等大小合适的分子或原子填充其中形成晶格包合物，这种包合物在溶液中很不稳定，极易分解。此类包合物制备简单，将主分子溶于溶剂中，再加入客分子使其饱和，即析出包合物结晶，形成的固态包合物较稳定，被包含的客分子臭味消失，通过加热溶解于水或把结晶研磨粉碎，可将客分子释出。
3．层状包合物 如粘土形成的包合物与石墨包合物。药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构也属于包合物。月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包台物(图1)。
二、包合原理
主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应．不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用，包合作用主要是一种物理过程。
包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间的van der waals引力的强弱。如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为几种作用力的协同作用。
(一)分子结构及大小 主分子可以是单分子如直链淀粉、环糊精等或以氢键结合的多分子聚合而成的晶格，如、尿素等。均需具有一定形状和大小的空洞，特定的笼格，洞穴或沟道，以容纳客分子。
客分子的大小、分子形状应与主分子所提供的空间相适应，若客分子小，选择的主分子较大，包合力弱，客分子可自由进出洞穴；若客分子太大，嵌入空洞内困难或只有侧链进入，包合力也弱，均不易形成稳定的包合物；只有当主、客分子大小适合时，主—客分子间隙小，产生足够强度的van der waals力，则稳定的包合物形成。
(二)包合物中主、客分子的比例 包合物不仅在固态中能形成，在水和有机溶剂中也能形成，包合物在晶体中客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中；在溶液中客分子在空穴内。所以主、客分子之比一般不遵守化学计量关系，客分子^大存在量取决于主分子所提供的空洞数，而所有空洞又并未被占领，因此主、客分子的比例有较大的变动范围。可用一种极大的组成式(nC)(mM)表示，其中C及M分别代表主分子和客分子组成，n为每一单位(通常为一个晶格或晶胞)中C(主)分子的数目,m为能被一个单个空洞所接纳的M(客)分子的^大数目。上式也可用(n／m)(CM)表示。
大多数CYD包合物组成摩尔比为1：1形成稳定的单分子包合物。但体积大的客分子(如甾体化合物)比较复杂，当主分子CYD用量不合适时，也可使包合物不易形成，表现为客分子含量很低。
以上说明分子结构是药物与环糊精相互作用中非常重要的因素，主分子和客分子药物包含物的形成，主要是分子间吸引力的结合。
环糊精所形成的单分子包合物，在水中溶解时，整个包合物被水分子包围和溶剂化．包合物仍然稳定．溶剂化合物与包合物有许多相似之处，但两者类型不同。溶剂化合物受化学计量约束，也不存在包合物的空间结构。
(三)客分子的极性 CYD的空洞由碳—氢键和醚键构成为琉水区，非极性脂溶性客分子能坚固地以疏水键与主分子空洞中疏水键相互作用形成包合物，但形成的包合物水溶解度较小，极性分子可与环糊精分子的羟基形成氢键，所以只能嵌在CYD的洞口亲水区，形成的包合物水溶解度较大。又环糊桔分子中葡糖基的C(3)，C(5)，C(6)原子都带正电，使无机阴离子能进入空洞内，彼此以静电引力结合。总之包合作用有时是一种力而多数为几种力综合作用的结果。因空洞内是疏水性大量覆盖，使疏水性客分子易被包合，非解离型比解离型客分子易被包合。例如：用B—CYD包合盐酸盐，采用饱和水溶液法所得包合物仅为0.12%，当用碱调整pH至8—10后包合，所得包合物含量为12．41%土0.5%。实验证明分子型属脂溶性，易被包入B—CYD的空洞中，因空洞中是疏水区。
(四)其它特点
1.自身缔合的客分子被包合时先发生解离，然后以单分子嵌入环糊精的空洞中。
2．当包合物与客分子呈平衡存在的水溶液中，加入其它客分子或有机溶剂，由于发生包合作用的竞争，有时原客分子可被取代出来。利用此性质将包合物中的客分子药物含量可被测出。
3．固体包合物很少受外界影响，溶液中包合物与客分子呈平衡状态存在，其稳定性与包合物的稳定性相对应。
第二节 包合材料
一、β环糊精包含物
β环糊精包含物（或称β环糊精胶襄）的原料是环糊精，是将淀粉用由士壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性水解而得。常见的有α、β、γ三种环糊精，分别由6个、7个、8个葡萄糖分子构成。环糊精是目前较有希望的一种食品和药品的新型包含材料。
β环糊精^为常用，其孔隙径为0.6-1nm，与药物以适当处理后，可将药物包含于其环状结构中形成超微襄状包含物，供口服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收，且因其剂型类似微型胶襄，释药缓慢，副反应低。
二、药物的环糊精包含物的特点：
1. 增加药物的溶解度；
2. 有的能增加药物的稳定性；
3. 使挥发性液体、固体或油状液体粉末化；
4. 降低药物的剌激性及毒副作用；
5. 掩盖苦味以及提高药物生物利用度。
近年来常将发生药物制成的各种包含物。在药用上α、β环糊精较为常用，从增加药物浓解度来看，α环糊精料优，而包含率则β环糊精要得多。
三、β环糊精包含物在药剂学上的应用
β-环糊精包含物在药剂学上在应用日趋广泛，总括在以下几个方面：
1．增加药物的溶解度 难溶性药物妥、前列腺素E2、等与β环糊精包含物；按饱和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油与水混合溶剂制成。前列腺素环糊精包含物亦能增中主药的溶解度，利用引特性，可用以制成注射剂。如前列腺素E210μg与β环糊精138，加水至30ml在无操作下除菌过滤、分装制成含前列腺素E2100或200μg剂量的冷冻干燥的粉针剂。
2．增加药物的稳定性 凡容易氧化的或水解的药物如、D、E、C等，如制成β环糊精包含物可防止其氧化或水解。如3β环糊精包含物：活性3衍生物与环糊精作用后，所得的产品对热、光及氧有极大的稳定性。
3．液体药物粉末化 液体药物如或E与β环糊精制成包含物后，可制成散,中剂或片剂等固体制剂。安妥明与β不糊精用饱合水溶液法制成粉末状包含物后，可制散剂或片剂。
4．防止挥发笥成分挥发 挥发油或固体挥发性物质如三、碘、冰扯等制成β环糊精包含物，除在贮藏期中防止挥发性挥散外，还有缓释作用。
5．减少剌激 降低毒副作用，β环糊精常用作抗癌药物的超微型载体，剌激性强烈无法服用的合成抗癌药物包含于其环状结构中制成超微襄包合物后，供口服或注射，在体内经酶水解释放出药物。因其超微结构，呈分子状分散，故易于吸收，生物利用度高；其剂型类似微襄，释药缓慢，副作用低。如5氟脲嘧啶用β环糊精制成分子胶襄，经监床证明，消化道吸收较好，血中浓度维持时间长，剌激性小，基本上消除了食欲不振、呕吐等副反应。日本某制药公司研制了从无花果中提取的抗癌药但有剌激性恶臭，无法下咽，包成β环糊精分子胶襄后，味道变的稍带甜味解决了服药困难的问题。
6．遮盖药物的臭味：大蒜油用环糊精包后，能掩盖基大蒜的臭味，取β环糊精400g加水2L，加入大蒜油100g，在PH2搅拌5小时，过滤，滤液真空干燥得含大蒜油的β环糊精包含物480g。
四、环糊精包含物的制法
环糊精包含物的制法常用的有下列二法：
1． 饱合水溶液法 先将环糊精（主分子）配制成饱合水溶液，加入客分子化合物（一般与主分子之比为1：1），混合30分以上，所成的包含物几乎定量地分离出来，但是有些不中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱俣水溶液中。
2． 研磨法 将环糊精与1－5倍量水研匀，加入客分子化合物（水难溶性的应先溶于少量有机溶剂中），充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用有机溶剂洗净后，干燥而得。
3． 冷冻干燥法 如制得的包含物溶于水而且在干燥时容易分解或变色者，可用冷冻干燥法，所得成品较为疏松，溶解好。其它微粒化制剂，如将氟脲啶制成环糊精包含物后制成干糖浆，口服后使药物易于吸收，增加药物的生物利用度。也有将呋喃氟脲嘧啶（Ft-207）徽晶化后，配以适当辅料配成冻胶，口服后吸收快，疗效高。固体分散剂
一、 概述：
固体分散剂（共沉化合物）是将难溶性药物，通过共融溶解或喷雾包埋等方法，使药物以分子、胶体或超细粒子状态分散于生理隋性而易溶于水的载体中，进入胃肠道后，水溶性载体迅速溶解，药物从载体中迅速而释放出远比微粉化粒子更小的粒子，从而产生高效、速效的作用；同时还具有药物稳定、不致胃障碍、遮避苦味、提高生物利用度的优点。
二、常用载体物
1．高分子聚合物：聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000（PEG-4000或6000）、聚乙烯吡咯酮（PVP）及Poloxamerl88。
2．尿素：
3．有机酸类：枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等。
4.其他：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、及醋酸酯等。
三、制法
（一）熔融法
将药物和载体分别粉碎过筛，按比例称取一定量，充分混合，置一定容器中，用水浴或油浴加热，不断搅拌至全部熔融，继续搅抖，然后倾于冷的不锈钢板上，使迅速冷却固化，将其置于干燥器中，在室温条件下干燥，粉碎，过筛，即得。
本法优点是简单、方便、经济，可以得到药物的过饱和状态；缺点是药和载体在熔融过程中可能发生分解和蒸发。但可用减压法熔融，或充惰性气体防止。
（二）溶剂法
将药物和载体同时溶于同一溶剂中，或者把药物和载体分别溶于相同的溶剂中，混合均匀，蒸去溶剂，使药物和载体同时析出，得到其沉淀物。蒸发溶剂时，^好先用较高温度蒸至粘稠时，突然冷冻固化，这样能得到质量好的产品。
常用的溶剂有氯仿、95％乙醇、无水乙醇、丙酮、异丙醇等。
优点是可以避免熔融法因加热温度过高，使药物和载体分解；缺点是有机溶媒不易除净，成本高等。
可入表面活性剂、增溶剂、混悬剂、崩解剂及起泡剂等，利于药物的分散、溶解和吸收。
（三）溶剂一熔融法
将固体药物选用适当溶剂溶解后，再混入熔融的固体载体中，迅速冷却固化，即得。
本法优点是药物受热时间短、稳定，产品质量好，缺点是于小剂量药物。 体外试验证明，固体分散物在30分钟内释放百分率是微粉剂释放率的3～4倍。
（四）喷雾包埋法
将药物和载体溶于溶媒中，然后喷雾干燥即得。
本法所用的载体应既能溶于水又能溶于有机溶媒中。常用的载体有甲基纤维素、PVP、半乳糖、甘露聚糖等
